NAD新作用 ！神经元轴突健康与能量供应的核心调节因子

年龄的增长，人类大脑中发生的一系列神经退行性病变，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等，常常伴随着显著的生物能代谢失调。而作为能量代谢过程中的关键辅酶——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD），在中枢神经系统神经元内的稳态维护对维持轴突健康至关重要。

近日，《分子神经退行性疾病》期刊上发表的一项新研究揭示：NMNAT2（烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2）在维持轴突功能和健康方面的重要作用。而这一作用与NAD的生物合成密切相关，NAD水平的变化及其调控机制成为了揭示早期神经退化奥秘的关键。

图1.通过NAD稳态为快速轴突运输提供燃料。

NAD稳态与神经元功能

在神经元中，NAD主要通过烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2（NMNAT2）合成，并且NMNAT2的表达量在多种神经退行性疾病患者的大脑中均呈现下降趋势。NMNAT2不仅负责合成NAD，而且还负责维持远端轴突内部NAD氧化还原电位——NAD+与NADH之间的平衡状态。实验结果还表明，NMNAT2对于皮质神经元内总的NAD+和NADH总量贡献大约一半的比例。

图2.NAD+水平的降低、远端轴突的NAD氧化还原电位的不稳定，与NMNAT2有关。

NAD与轴突健康

在探究是否由于NAD+缺乏导致在NMNAT2基因敲除的神经元远端轴突中，sv-ATP（轴突内可溶性ATP）水平下降的实验中，研究人员补充了外源性NAD+。实验证明，神经元能够吸收并增加细胞内的NAD+水平。补充NAD+后，KO神经元（被特定技术敲除、破坏的神经元细胞）远端轴突的sv-ATP恢复到了正常基础水平和寡霉素处理后的对照组水平，表明NMNAT2缺失导致的sv-ATP减少与NAD+不足有关，并且补充NAD+能有效纠正这一问题。

图3.补充NAD+可以恢复sv-ATP正常基础水平。

NAD与轴突恢复

当NMNAT2基因被敲除时，神经元轴突远端的物质运输会受到影响，特别是APP蛋白的运输效率降低。往NMNAT2 KO神经元中添加NAD+后，结果显示，APP蛋白（神经元中广泛表达的跨膜蛋白）的运输显著改善了，减少了停滞和减速的情况，并且恢复了正常的速度。

图4.NAD+的补充可以恢复APP白蛋运输。

总的来说，这项研究不仅揭示了NAD稳态对于预防和治疗神经退行性疾病的重要性，还提示通过调节NMNAT2活性或补充NAD+可能成为干预和逆转早期神经退行性病变的新策略。这一发现为未来针对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的研发提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

参考文献：

[1]Yang S, Niou ZX, Enriquez A, LaMar J, Huang JY, Ling K, Jafar-Nejad P, Gilley J, Coleman MP, Tennessen JM, Rangaraju V, Lu HC. NMNAT2 supports vesicular glycolysis via NAD homeostasis to fuel fast axonal transport. Mol Neurodegener. 2024 Jan 29;19(1):13. 

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